Cette nouvelle combinaison de technologies d’organoïdes et de modélisation 3D sur puce va permettre de tester des médicaments et de développer des thérapies pour un trouble génétique courant. Les experts du National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS/NIH) ont développé cet outil pour comprendre la biologie de la polykystose rénale (polycystic kidney disease : PKD), une maladie génétique souvent mortelle qui affecte des millions de personnes dans le monde. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Communications, qui précisent le rôle clé du glucose dans la formation de kystes suggèrent de meilleurs méthodes diagnostiques et thérapeutiques pour la PKD, et peut-être d'autres maladies.
Les scientifiques modélisent ici la maladie, grâce aux dernières technologies d’organoïdes, des versions miniatures d'un organe cultivé dans un plat de laboratoire. L’organoïde permet de reproduire les principales caractéristiques de la structure et de la fonction de l’organe. Les organoïdes « sur puce», sont des modèles 3D plus complexes, qui contiennent des canaux et des cellules vivantes et qui imitent ainsi encore mieux la structure et l'environnement des organes et des tissus. Les scientifiques du NCATS utilisent ici ces techniques avancées pour étudier les kystes ou petits sacs remplis de liquide qui, dans la PKD, détruisent les reins, ce qui conduit à l'insuffisance rénale.
Dans la PKD, de minuscules tubes (tubules) dans les reins se dilatent comme des ballons,
formant des sacs de liquide qui perdurent durant des décennies. Cependant, ces kystes, finissent par détruire les tissus sains, entraînant une dysfonction puis une insuffisance rénale. De nombreux gènes qui causent la PKD ont été identifiés, cependant on ignore toujours comment ces kystes se forment au cours de la maladie.
Le recours à ces organoïdes en 3D sur puce, permet ici aux scientifiques de décrypter ce processus complexe de formation de kystes dans les tubules. Ces techniques permettent notamment d’étudier l'écoulement des fluides qui semble important dans le développement des kystes.
« Dans les reins, le liquide passe toujours par les tubules ; à tout moment, les reins sont traversés par environ 25% du liquide corporel. Jusque-là nous étions dans l’impossibilité de reproduire ce système dans le plat. L'utilisation de cette technologie microfluidique dans les puces tissulaires nous permet d’avancer ».
En pratique, la recherche révèle que :
- l'exposition du modèle d'organoïde sur puce à une combinaison d'eau, de sucre, d'acides aminés et d'autres nutriments provoquait une expansion relativement rapide des kystes ;
- les kystes absorbaient le glucose et aspirent alors l'eau des fluides qui les traversent, ce qui fait grossir les kystes encore un peu plus ;
- les kystes semblent donc « dépendre » du glucose ;
- lorsque des souris modèles de PKD reçoivent du glucose, leurs kystes en absorbent également et grossissent, comme cela a été précédemment observé sur les organoïdes ;
- leurs reins grossissent et les tubules s'élargissent pour s'adapter à cette expansion au fil du temps, et des kystes se forment.
Comprendre ce rôle du glucose dans le développement de la polykystose rénale suggère donc de nouvelles stratégies de traitement : ainsi, des composés qui bloquent le transport du glucose peuvent empêcher la croissance des kystes.
Des inhibiteurs de glucose sont d’ailleurs en cours de développement pour d'autres types de maladies rénales.
Source: Nature Communications 23 Dec, 2022 DOI : 10.1038/s41467-022-35537-2 Glucose absorption drives cystogenesis in a human organoid-on-chip model of polycystic kidney disease
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